元朝至正十二年(1352)，湯和參加郭子興的農民起義軍，后以功授千戶，次年歸屬朱元璋領導。
湯和在元至正十四年（1354）即跟隨朱元璋攻城掠地。至正二十七年，湯和受征南將軍之職，攻慶元（今寧波），方國珍棄城入海逃走，湯和窮追不捨，迫使方國珍投降，平定浙東。接著兵進福建，攻破延平（今福建南平市），活捉陳友定，平定福建。洪武四年（1371年），湯和受封征西將軍，攻打四川重慶，消滅了夏國。他還分別于洪武五年、九年、十四年、十八年在西北一帶討伐元朝殘軍，取得勝利。他隨朱氏南征北戰37年，功勳卓著，封信國公。
猜忌刻薄的朱元璋做皇帝后大殺功臣，當初和他一起打天下的老朋友，幾乎被他斬盡殺絕，徐達、李善長、劉基、胡惟庸、藍玉、葉升、馮勝、宋濂、傅友德……有的獲罪被殺，有的無罪賜死，唯獨湯和能幸免于難，這其中有甚么奧妙嗎？
朱元璋大殺功臣的理由很簡單：無論是先立的太子朱標，還是后來立的太孫朱允炆，都為人仁厚，性格偏軟，朱元璋當然不放心自己死后還留下一幫戰功赫赫的老臣，因此在自己交班之前，想方設法把那些舊臣殺掉，為子孫后代的江山永固鋪平道路。本來，湯和也在必殺之列，可因為他的機警和自律，能急流勇退，不貪戀權勢，所以保全了自己和家人。
湯和對朱元璋有擁戴之功。他早年和朱元璋一起在郭子興麾下效力，比朱元璋的資格還老一些。后來朱元璋脫穎而出，逐漸成為首領。其他一起出生入死的將領看到朱元璋當老大，難免心里不服氣，而湯和雖“長太祖三歲，獨奉約束甚謹，太祖甚悅之。”在關鍵時刻，他率先承認朱元璋的領導地位，這份功勞，朱元璋是一直認賬的。
湯和不爭功，能以平常心對待不公平待遇。打下江山大封功臣時，朱元璋故意降湯和一等，找個茬只封他為侯爵，而其他同等條件的人都封為公爵。他卻很謹慎，從不發牢騷，繼續兢兢業業、如履薄冰地伺候皇上，幾年后被封為信國公。
湯和深知“飛鳥盡，良弓藏；狡兔死，走狗烹”的道理。洪武一朝，功臣紛紛被誅殺，特別是胡惟庸一案，牽連無數，令湯和前胸冷后心涼。他知道，朱元璋的最大心病，乃功臣手中所握之權。于是，1385年，60歲的他做出的重大決定，主動辭官，回家養老。朱元璋大悅，立馬撥款為湯和在鳳陽老家造巨宅，讓他衣錦還鄉。
回家后，他又低調做人，從不以功臣自居，并且束縛子孫家奴，遵守法紀，善待鄉鄰，不授人以柄。他知道，朱元璋的耳目一刻也沒有放鬆對他的監視，他的一舉一動都會被報到朱元璋那里，因而他就整天喝酒下棋，游山玩水，含飴弄孫，從不結交地方官和鄉紳，不談國家大事，給人一副只貪圖享受、別的事一概不管不問的印象，讓朱元璋非常放心。
就這樣，他令人難以置信地活到了洪武二十八年，以七十歲的高齡病逝，是明初少有的幾個能善終的老臣，死后被追封為東甌王，謚襄武。
